• Eine aktuelle post-hoc Analyse der zulassungsrelevanten Phase-III-Studien SAkuraStar und SAkuraSky zeigt, dass das Prüfmedikament Satralizumab das Risiko für das Erleiden eines schweren Schubes bei Patienten mit Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD) signifikant verringert. (1)

• Gepoolte Daten der Doppelblind- (DBP) und unverblindeten Verlängerungsphasen (OLE) der Studien SAkuraStar und SAkuraSky belegen die Effektivität von Satralizumab bei der langfristigen Reduzierung des Schubrisikos. (2)

• Gepoolte Langzeitdaten der OLE der Studien SAkuraStar und SAkuraSky bestätigen die gute Verträglichkeit von Satralizumab aus den DBP. Es wurde kein erhöhtes Risiko für (schwerwiegende) Infektionen unter Satralizumab in den DBP oder OLE beobachtet. (3,4)

• Diese aktuellen Daten zum Interleukin-6 (IL-6)-Inhibitor Satralizumab wurden bei der 8. gemeinsamen Jahrestagung von ACTRIMS und ECTRIMS (MS Virtual 2020) präsentiert.

Die Phase-III-Studien SAkuraStar und SAkuraSky untersuchen die Wirksamkeit und Sicherheit von Satralizumab als Monotherapie bzw. als Zusatz zur immunsuppressiven Basistherapie bei Patienten mit NMOSD. Wie eine post-hoc Analyse der Satralizumab-Patientengruppen der DBP der beiden Studien ergab, verringerte sich das Risiko für das Erleiden eines schweren Schubs mit Satralizumab um 79 % im Vergleich zu Placebo (HR 0,21 [95 % KI 0,07 – 0,61]; p = 0,002). Ein Schub wurde als schwer definiert, wenn er zu einer Veränderung von ≥ 2 Punkten auf der Expanded Disability Status Scale (EDSS) führte. Die Patienten der Satralizumab-Gruppe benötigen zudem weniger häufig eine akute Schubtherapie im Vergleich zur Placebo-Gruppe (38 % vs. 58 %; OR 0,46 [95 % KI 0,25 – 0,86]; p = 0,015).¹

Auch hinsichtlich der langfristigen Reduzierung des Schubrisikos erwies sich Satralizumab als vorteilhaft: Eine gepoolte Analyse der DBP und OLE der SAkuraStar- und SAkuraSky-Studien zeigte ein um 51 % geringeres Risiko für protokolldefinierte Schübe bei Patienten, die von Studienbeginn an Satralizumab erhielten, im Vergleich zu Patienten, denen ursprünglich Placebo verabreicht wurde (HR 0,49 [95 % KI 0,31–0,79]; p = 0.002). Die Risikoreduzierung für protokolldefinierte Schübe unter Satralizumab war bei Patienten, die Aquaporin-4 Antikörper (AQP4-IgG) im Serum aufwiesen, mit 66 % noch deutlicher ausgeprägt (HR 0,34 [95 % KI 0,19 – 0,62]; p < 0,001).²

Die Verhinderung von Schüben ist das wichtigste Therapieziel bei NMOSD, einer Gruppe von seltenen, chronisch-entzündlichen Autoimmunerkrankungen des ZNS, die primär das Rückenmark und die Sehnerven schädigen. Insbesondere schwere Schübe können bei NMOSD zu kumulativen, irreversiblen Behinderungen und neurologischen Schäden führen und zu Blindheit, Muskelschwäche und Lähmungen führen, was im Einzelfall sehr schnell passieren kann. Daher ist auch die Verringerung des Schweregrads und der Häufigkeit von Schüben wichtig, um die langfristige Prognose von Menschen mit NMOSD zu verbessern.

Eine gepoolte Analyse zum Sicherheitsprofil von Satralizumab in den Studien SAkuraStar und SAkuraSky, die bei der ACTRIMS-/ECTRIMS-Jahrestagung präsentiert wurde, zeigte ein konsistentes, günstiges Sicherheitsprofil des IL-6-Inhibitors. Die Langzeitdaten der OLE bestätigten die zuvor in den DBP ermittelten positiven Sicherheitsdaten von Satralizumab.³

Eine weitere Analyse untersuchte das Infektionsrisiko unter Satralizumab anhand der Daten der DBP der SAkuraStar- und SAkuraSky-Studien. Dabei ergaben sich geringere Infektionsraten in der Satralizumab-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe (99,8 vs. 162,6 Ereignisse/100 Patientenjahre (PJ) in der SAkuraStar-Studie. In der SAkuraSky-Studie unterschieden sich die Infektionsraten nicht zwischen den Behandlungsgruppen. Die Raten von schwerwiegenden Infektionen waren in beiden Studien jeweils vergleichbar zwischen den Behandlungsgruppen (SAkuraSky: 2,6 vs. 5,0 Ereignisse/100 PJ; SAkuraStar: 5,2 vs. 9,9 Ereignisse/100 PJ). Als häufigste Infektionen wurden in beiden Studien Infektionen der oberen Atemwege und Harnwegsinfektionen beobachtet. In den kombinierten DBP und OLE der beiden Studien waren die Art und Häufigkeit von Infektionen und schwerwiegenden Infektionen konsistent mit denen der DBP; zudem zeigte sich kein Anstieg der Raten von Infektionen und schwerwiegenden Infektionen im Langzeitverlauf der Studien.⁴

Die aktuellen Langzeitdaten für Satralizumab bestätigen somit das in klinischen Studien beobachtete günstige Nutzen-Risiko-Profil des IL-6-Inhibitors. Der Antikörper wurde spezifisch für die NMOSD-Therapie entwickelt mit dem Ziel, den IL-6-Signalweg optimal zu hemmen und dadurch bei guter Verträglichkeit Schubereignisse zu verhindern. ⁵'⁶ Die aktuellen Langzeitdaten für Satralizumab bestätigen somit das in klinischen Studien beobachtete günstige Nutzen-Risiko-Profil des IL-6-Inhibitors. Der Antikörper wurde spezifisch für die NMOSD-Therapie entwickelt mit dem Ziel, den IL-6-Signalweg optimal zu hemmen und dadurch bei guter Verträglichkeit Schubereignisse zu verhindern. ⁷'⁸

Satralizumab ist in den USA sowie in Kanada, Japan und in der Schweiz bereits zur Behandlung von NMOSD zugelassen. Weitere Zulassungsanträge werden derzeit von zahlreichen Arzneimittelbehörden geprüft, u.a. in der EU und in China. Satralizumab wurde in den USA und in Japan der Status als Orphan Drug zugesprochen; in der EU wurde der Status als Orphan Drug für Satralizumab beantragt. Darüber hinaus wurde dem Medikament im Dezember 2018 von der FDA der Status als Breakthrough Therapy für die Behandlung von NMOSD anerkannt.

1. Palace J et al., ACTRIMS / ECTRIMS 2020; Oral Presentation FC01.03

2. Greenberg B et al., ACTRIMS / ECTRIMS 2020; Poster Presentation P0711

3. Greenberg B et al., ACTRIMS / ECTRIMS 2020; Poster Presentation P0753

4. Weinshenker B et al., ACTRIMS / ECTRIMS 2020; Poster Presentation P0721

5. Lin J et al., Int J Neurosci 2016; 126: 1051-60

6. Kaplin AJ et al., J Clin Invest 2005; 115: 2731-41

7. Tanaka T et al., Cold Spring Harb Persepct Biol 2014; 6 (10): a016295

8. Takeshita Y et al., Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2017; 4 (1): e311

Satralizumab ist ein in der Entwicklung befindlicher humanisierter monoklonaler Antikörper, der an den IL-6-Rezeptor bindet. Dem Zytokin IL-6 kommt eine Schlüsselrolle bei NMOSD zu. Es wird davon ausgegangen, dass es die Entzündungskaskade verstärkt und so zu Schäden an Astrozyten und Neuronen und den daraus resultierenden Beeinträchtigungen führt. Die positiven Phase-III-Ergebnisse von Satralizumab – sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit einer immunsuppressiven Basistherapie – lassen den Schluss zu, dass die IL-6-Inhibition ein wirksamer Ansatz zur Behandlung der NMOSD sein könnte. Das klinische Entwicklungsprogramm der Phase III für Satralizumab umfasst zwei Studien: SAkuraStar und SAkuraSky.

SAkuraStar ist eine multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte Doppelblind-Studie der Phase III zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Satralizumab als Monotherapie bei Patienten mit NMOSD. Der primäre Endpunkt ist der Zeitraum bis zum ersten protokolldefinierten Schub, der in der Doppelblindphase durch ein unabhängiges Gremium bestätigt wurde. Wichtige sekundäre Endpunkte umfassten Veränderungen bei der Visuellen Analogskala (VAS) zur Messung von Schmerzen und beim FACIT-F-Fragebogen (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue), mit dem bei chronischen Erkrankungen das Ausmaß der Erschöpfung erfasst wird.

95 Patienten im Alter zwischen 18 und 74 Jahren wurden im Verhältnis 2:1 in eine der folgenden beiden Behandlungsgruppen randomisiert: Satralizumab (120 mg) oder Placebo. Beide Behandlungen wurden in Woche 0, 2 und 4 subkutan verabreicht. Anschließend wurde die Behandlung im 4-Wochen-Rhythmus fortgesetzt. Die doppelblinde Behandlungsphase endete, wenn 44 protokolldefinierte Schübe erreicht waren oder 1,5 Jahre nach Einschluss des letzten randomisierten Patienten, je nachdem, welches Ereignis zuerst eintrat. Nach Auftreten eines protokolldefinierten Schubs oder nach Abschluss der Doppelblindphase wurde den Patienten in beiden Gruppen eine Behandlung mit Satralizumab in der unverblindeten Verlängerungsphase angeboten. In die Studie wurden Patienten mit AQP4-IgG-seropositiver oder AQP4-IgG-seronegativer Neuromyelitis optica (NMO, gemäß den Diagnose-Kriterien von 2006 definiert) und Patienten mit AQP4-IgG-seropositiver NMOSD mit entweder einmaligem oder wiederkehrendem Ereignis einer langstreckigen Myelitis (≥3 Wirbelkörpersegmente) oder Optikusneuritis aufgenommen.

SAkuraSky ist eine multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte Doppelblind-Studie der Phase III zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Satralizumab zusätzlich zur immunsuppressiven Basistherapie bei Patienten mit NMOSD. Der primäre Endpunkt war der Zeitraum bis zum ersten protokolldefinierten Schub, der in der Doppelblind-Phase durch ein unabhängiges Gremium bestätigt wurde. Wichtige sekundäre Endpunkte umfassten Veränderungen bei der Visuellen Analogskala (VAS) zur Messung von Schmerzen und beim FACIT-F-Fragebogen, mit dem das Ausmaß der Erschöpfung erfasst wird.

83 Patienten im Alter zwischen 12 und 74 Jahren wurden im Verhältnis 1:1 in eine der folgenden beiden Behandlungsgruppen randomisiert: Satralizumab (120 mg) zusätzlich zur Basistherapie oder Placebo zusätzlich zur Basistherapie (Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil und/oder Kortikosteroide). Beide Behandlungen wurden in Woche 0, 2 und 4 subkutan verabreicht. Anschließend wurde die Behandlung im 4-Wochen-Rhythmus fortgesetzt. Die doppelblinde Behandlungsphase endete, wenn bei Patienten ein protokolldefinierter Schub auftrat oder die Gesamtzahl der protokolldefinierten Schübe 26 erreichte. Nach Auftreten eines protokolldefinierten Schubs oder nach Abschluss der Doppelblindphase wurde den Patienten in beiden Gruppen eine Behandlung mit Satralizumab in der unverblindeten Verlängerungsphase angeboten. In die Studie wurden Patienten mit AQP4-IgG-seropositiver oder AQP4-IgG-seronegativer Neuromyelitis optica (NMO, gemäß den Diagnose-Kriterien von 2006 definiert) und Patienten mit AQP4-IgG-seropositiver NMOSD mit idiopathischem, einmaligen oder wiederkehrenden Ereignis einer langstreckigen Myelitis (≥3 Wirbelkörpersegmente) oder wiederkehrender oder gleichzeitiger Optikusneuritis in beiden Augen aufgenommen.

NMOSD ist der Oberbegriff für eine Gruppe seltener, nicht heilbarer, schwerer Autoimmunerkrankungen des zentralen Nervensystems, die in erster Linie die Sehnerven und das Rückenmark angreifen und zu Erblindung, Muskelschwäche und Lähmungen führen. Bei Menschen mit NMOSD kommt es zu unvorhersehbaren, schweren Schüben, die dauerhafte neurologische Schäden und Behinderungen verursachen. Dabei kann die Behinderung mit jedem nachfolgenden Schub zunehmen. In manchen Fällen kann ein Schub zum Tod führen. In Europa sind über 10.000 und in den USA rund 15.000 Personen von NMOSD betroffen. Weltweit leiden mehrere 100.000 Menschen an der Erkrankung. NMOSD tritt am häufigsten bei nicht-kaukasischen Frauen zwischen 30 und 40 Jahren auf.

NMOSD wird im Allgemeinen mit pathogenen Autoantikörpern (AQP4-IgG) assoziiert, die gegen das Wasserkanalprotein Aquaporin-4 (AQP4) an den Astrozyten gerichtet sind. Dies führt zu entzündlichen Läsionen an den Sehnerven, im Rückenmark und im Gehirn. Bei etwa 75 % der NMOSD-Patienten sind im Blutserum AQP4-IgG-Antikörper nachweisbar.

Auch wenn die meisten NMOSD-Fälle mithilfe eines positiven Tests auf AQP4-IgG bestätigt werden können, wird bei Betroffenen immer noch häufig die falsche Diagnose «Multiple Sklerose» gestellt. Das liegt daran, dass beide Erkrankungen gemeinsame Merkmale haben, unter anderem eine höhere Prävalenz bei Frauen, ähnliche Symptome und einen schubförmigen Verlauf.