• Die im Rahmen der diesjährigen virtuellen Jahrestagung der EAN (European Academy of Neurology) online präsentierten und veröffentlichten Daten unterstreichen die Relevanz des subkutan verabreichten Interleukin-6 (IL-6)-Inhibitors Satralizumab als potenzielle Therapieoption für Patienten mit Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD).

• Gepoolte Daten der zulassungsrelevanten Phase-III-Studien SAkuraStar und SAkuraSky sowie deren offenen Verlängerungsphase (OLE) bestätigen die gute Verträglichkeit des Prüfmedikaments Satralizumab bei NMOSD sowohl in der Monotherapie als auch in Kombination mit Immunsuppressiva (Add-On-Therapie). (1)

• Eine weitere Auswertung gepoolter Daten der SAkura-Studien zeigt einen direkten Zusammenhang von Behinderungsgrad und Lebensqualität und verdeutlicht damit die Bedeutung einer frühzeitigen therapeutischen Intervention für die langfristige Prognose bei NMOSD. (2)

Als Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD) werden seltene, chronisch-entzündliche Autoimmunerkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) bezeichnet, die primär das Rückenmark und die Sehnerven schädigen und infolgedessen zu Blindheit, Muskelschwäche und Lähmungen führen können. (3)Mit dem monoklonalen Antikörper vom Typ Immunglobulin G2 (IgG2) Satralizumab, der aktuell in zwei Phase-III-Studien untersucht wird, besteht die Chance auf eine neue Therapieoption bei NMOSD. Satralizumab hemmt die Interleukin-6 (IL-6)-Signalweitergabe, die eine Schlüsselrolle für die Entzündungsprozesse bei NMOSD spielt (4,5)und verhindert dadurch nachweislich Schubereignisse. (6,7)Eine frühzeitige therapeutische Intervention bei einer guten Verträglichkeit ist bei NMOSD entscheidend für den Verlauf der Erkrankung und die Lebensqualität der Betroffenen.

Direkter Zusammenhang zwischen Grad der Behinderung und Lebensqualität bei NMOSD-Patienten

Die beim 6. EAN-Kongress vorgestellten Daten der gepoolten Studienpopulation der SAkura-Studien zeigen, dass sich der Behinderungsgrad bzw. die Schwere der Behinderung (gemessen mittels EDSS, Expanded Disability Status Scale) direkt auf die Lebensqualität (gemessen mittels EQ-5D-3L, European Quality of Life 5-Dimensions 3-Level Version) der NMOSD-Patienten auswirkt. (2)Je höher der Punktwert auf der EDSS-Skala, desto niedriger war auch der mittlere EQ-5D-3L-Wert. Es ist das erste Mal, dass klinische Daten verwendet wurden, um den Effekt des Behinderungsgrads auf die Lebensqualität bei NMOSD-Patienten zu untersuchen. Die beiden Tests fanden zu Studienstart und nachfolgend in einem Abstand von 24 Wochen statt, der EQ-5D-3L wurde unabhängig von Schubaktivität durchgeführt. Insgesamt absolvierten 179 Patienten mindestens einmal die beiden Tests. (2)

Gepoolte Daten aus SAkura-Studienpopulation und OLE bestätigen bisheriges Sicherheitsprofil

Erste Langzeitdaten zur Sicherheit bestätigen das bisherige positive Nutzen-Risiko-Profil von Satralizumab. So zeigen aktuelle Ergebnisse gepoolter Daten der SAkuraStar- und SAkuraSky-Studien, dass sich die Rate unerwünschter Ereignisse und schwerwiegender unerwünschter Ereignisse auch in der OLE-Phase, ab der alle NMOSD-Patienten Satralizumab erhielten, nicht erhöhte. (1)Die erhobenen Daten deckten sich mit den gepoolten Daten aus der Doppelblindperiode (DBP): Dort waren schwerwiegende unerwünschte Ereignisse mit 15 bzw. 18 Ereignissen pro 100 Patientenjahre (PJ) zwischen der Satralizumab-Gruppe (n = 104) und der Placebo-Gruppe (n = 74) vergleichbar – unabhängig von der Gabe als Mono- oder Add-On-Therapie. (1)Auch die Inzidenz und Rate schwerwiegender Infektionen blieb in der OLE-Phase niedrig und war konsistent zu den Zahlen aus der DBP (9,6 % [3,88 Ereignisse/100 PJ] bzw. 7,7 % [4,13 Ereignisse/100 PJ]). (1)Weder in der DBP noch in der OLE kam es zu Todesfällen oder anaphylaktischen Reaktionen. (1,6,7)

Eine Subgruppenanalyse der SAkuraSky-Studie (Add-On Therapie) wies zudem bei den in der Population eingeschlossenen jugendlichen Patienten eine zur Erwachsenenpopulation vergleichbare Pharmakokinetik und Verträglichkeit von Satralizumab auf. (8)

„Dass die subkutan verabreichte Gabe von Satralizumab effektive Wirkspiegel erzielt und dabei gut vertragen wird, macht Hoffnung für den Einsatz des IL-6 Inhibitors bei NMOSD-Patienten,“ erklärte PD Dr. Mathias Buttmann, Bad Mergentheim. „Mit einer solchen Therapieoption haben wir die Chance, dem vorrangigen Ziel einer NMOSD-Behandlung, nämlich Schübe zu verhindern, um den Grad der Behinderung für den Patienten eine möglichst lange Zeit niedrig zu halten, ein Stück näherzukommen.“

Über Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD)

NMOSD ist der Oberbegriff für eine Gruppe seltener, nicht heilbarer, schwerer Autoimmunerkrankungen des zentralen Nervensystems, die in erster Linie die Sehnerven und das Rückenmark angreifen und zu Erblindung, Muskelschwäche und Lähmungen führen. Bei Menschen mit NMOSD kommt es zu unvorhersehbaren, schweren Schüben, die dauerhafte neurologische Schäden und Behinderungen verursachen. Dabei kann die Behinderung mit jedem nachfolgenden Schub zunehmen. In manchen Fällen kann ein Schub zum Tod führen. In Europa sind über 10.000 und in den USA rund 15.000 Personen von NMOSD betroffen. Weltweit leiden mehrere 100.000 Menschen an der Erkrankung. NMOSD tritt am häufigsten bei nicht-kaukasischen Frauen zwischen 30 und 40 Jahren auf.

NMOSD wird im Allgemeinen mit pathogenen Autoantikörpern (AQP4-IgG) assoziiert, die gegen das Wasserkanalprotein Aquaporin-4 (AQP4) an den Astrozyten gerichtet sind. Dies führt zu entzündlichen Läsionen an den Sehnerven, im Rückenmark und im Gehirn. Bei etwa 75 % der NMOSD-Patienten sind im Blutserum AQP4-IgG-Antikörper nachweisbar.

Auch wenn die meisten NMOSD-Fälle mithilfe eines positiven Tests auf AQP4-IgG bestätigt werden können, wird bei Betroffenen immer noch häufig die falsche Diagnose «Multiple Sklerose» gestellt. Das liegt daran, dass beide Erkrankungen gemeinsame Merkmale haben, unter anderem eine höhere Prävalenz bei Frauen, ähnliche Symptome und einen schubförmigen Verlauf.

Über Satralizumab

Satralizumab ist ein in der Entwicklung befindlicher humanisierter monoklonaler Antikörper, der an den IL-6-Rezeptor bindet. Dem Zytokin IL-6 kommt eine Schlüsselrolle bei NMOSD zu. Es wird davon ausgegangen, dass es die Entzündungskaskade verstärkt und so zu Schäden an Astrozyten und Neuronen und den daraus resultierenden Beeinträchtigungen führt. Die positiven Phase-III-Ergebnisse von Satralizumab – sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit einer immunsuppressiven Basistherapie – lassen den Schluss zu, dass die IL-6-Inhibition ein wirksamer Ansatz zur Behandlung der NMOSD sein könnte. Das klinische Entwicklungsprogramm der Phase III für Satralizumab umfasst zwei Studien: SAkuraStar und SAkuraSky.

Über SAkuraStar und SAkuraSky bei NMOSD

SAkuraStar ist eine multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte Doppelblind-Studie der Phase III zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Satralizumab als Monotherapie bei Patienten mit NMOSD. Der primäre Endpunkt ist der Zeitraum bis zum ersten protokolldefinierten Schub, der in der Doppelblindphase durch ein unabhängiges Gremium bestätigt wurde. Wichtige sekundäre Endpunkte umfassten Veränderungen bei der Visuellen Analogskala (VAS) zur Messung von Schmerzen und beim FACIT-F-Fragebogen (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue), mit dem bei chronischen Erkrankungen das Ausmaß der Erschöpfung erfasst wird.

95 Patienten im Alter zwischen 18 und 74 Jahren wurden im Verhältnis 2:1 in eine der folgenden beiden Behandlungsgruppen randomisiert: Satralizumab (120 mg) oder Placebo. Beide Behandlungen wurden in Woche 0, 2 und 4 subkutan verabreicht. Anschließend wurde die Behandlung im 4-Wochen-Rhythmus fortgesetzt. Die doppelblinde Behandlungsphase endete, wenn 44 protokolldefinierte Schübe erreicht waren oder 1,5 Jahre nach Einschluss des letzten randomisierten Patienten, je nachdem, welches Ereignis zuerst eintrat. Nach Auftreten eines protokolldefinierten Schubs oder nach Abschluss der Doppelblindphase wurde den Patienten in beiden Gruppen eine Behandlung mit Satralizumab in der unverblindeten Verlängerungsphase angeboten. In die Studie wurden Patienten mit AQP4-IgG-seropositiver oder AQP4-IgG-seronegativer Neuromyelitis optica (NMO, gemäß den Diagnose-Kriterien von 2006 definiert) und Patienten mit AQP4-IgG-seropositiver NMOSD mit entweder einmaligem oder wiederkehrendem Ereignis einer langstreckigen Myelitis (≥3 Wirbelkörpersegmente) oder Optikusneuritis aufgenommen.

SAkuraSky ist eine multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte Doppelblind-Studie der Phase III zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Satralizumab zusätzlich zur immunsuppressiven Basistherapie bei Patienten mit NMOSD. Der primäre Endpunkt war der Zeitraum bis zum ersten protokolldefinierten Schub, der in der Doppelblind-Phase durch ein unabhängiges Gremium bestätigt wurde. Wichtige sekundäre Endpunkte umfassten Veränderungen bei der Visuellen Analogskala (VAS) zur Messung von Schmerzen und beim FACIT-F-Fragebogen, mit dem das Ausmaß der Erschöpfung erfasst wird.

83 Patienten im Alter zwischen 12 und 74 Jahren wurden im Verhältnis 1:1 in eine der folgenden beiden Behandlungsgruppen randomisiert: Satralizumab (120 mg) zusätzlich zur Basistherapie oder Placebo zusätzlich zur Basistherapie (Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil und/oder Kortikosteroide). Beide Behandlungen wurden in Woche 0, 2 und 4 subkutan verabreicht. Anschließend wurde die Behandlung im 4-Wochen-Rhythmus fortgesetzt. Die doppelblinde Behandlungsphase endete, wenn bei Patienten ein protokolldefinierter Schub auftrat oder die Gesamtzahl der protokolldefinierten Schübe 26 erreichte. Nach Auftreten eines protokolldefinierten Schubs oder nach Abschluss der Doppelblindphase wurde den Patienten in beiden Gruppen eine Behandlung mit Satralizumab in der unverblindeten Verlängerungsphase angeboten. In die Studie wurden Patienten mit AQP4-IgG-seropositiver oder AQP4-IgG-seronegativer Neuromyelitis optica (NMO, gemäß den Diagnose-Kriterien von 2006 definiert) und Patienten mit AQP4-IgG-seropositiver NMOSD mit idiopathischem, einmaligen oder wiederkehrenden Ereignis einer langstreckigen Myelitis (≥3 Wirbelkörpersegmente) oder wiederkehrender oder gleichzeitiger Optikusneuritis in beiden Augen aufgenommen.

Referenzen

1. Greenberg B et al., EAN 2020; ePresentation #1921

2. Levy M et al., EAN 2020; ePresentation #1931

3. Kessler RA et al., Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2016; 3: e269

4. Tanaka T et al., Cold Spring Harb Persepct Biol 2014; 6 (10): a016295

5. Takeshita Y et al., Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2017; 4 (1): e311

6. Yamamura T et al., N Eng J Med 2019; 381: 2114-24

7. Traboulsee A et al., Lancet Neurol 2020; 19: 402-12

8. Hemingway C et al., EAN 2020; ePresentation #1948