Die Europäische Kommission hat dem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Rozlytrek® [blacktriangle](Entrectinib) die Zulassung zur histologieübergreifenden Therapie von soliden Tumoren mit neurotropher Tyrosinrezeptorkinase (NTRK)-Genfusion und des ROS1-Fusions-positiven nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) erteilt. Rozlytrek ist damit die erste tumoragnostische Zulassung von Roche. Voraussetzung für den Einsatz des neuen Wirkstoffes ist der Nachweis der molekularen Marker NTRK oder ROS1. Die neue tumoragnostische Behandlungsoption unterstreicht die Entwicklung der Onkologie weg von dem entitätsabhängigen „one size fits all“-Ansatz hin zu einer zielgerichteten und personalisierten Krebstherapie auf der Basis molekulargenetischer Marker.

Die integrierte Analyse der Daten von 161 Patienten mit einemROS1-Fusions-positiven NSCLC aus den Studien STARTRK-2 (Phase II), STARTRK-1 und ALKA-372-001 (beide Phase I) hat die Wirksamkeit und Sicherheit von Rozlytrek bestätigt. (1-3)ROS1-Genfusionen seien mit 1-2 % eher selten und vor allem bei jüngeren Patienten zu finden, die mitten im Leben stehen, erklärt Prof. Dr. Martin Reck, Großhansdorf.

ROS1-Fusions-positives NSCLC: Anhaltende Wirksamkeit – auch bei ZNS-Metastasen

BeiROS1-Fusions-positivem NSCLC mit einer Nachbeobachtung über mindestens 12 Monate (n=94) schrumpfte der Tumor bei 73,4 % der Patienten unter Rozlytrek (ORR; 95 % KI: 63,3 - 82) mit einer medianen Ansprechdauer (mDoR) von 16,5 Monaten (95 % KI: 14,6 - 28,6). Das mediane progressionsfreie Überleben (mPFS) betrug 16,8 Monate (95 % KI: 12 - 21,4). (1)Fast 80 Prozent der ROS1-Fusions-positiven Patienten mit ZNS-Metastasen zu Studienbeginn sprachen auf die Therapie an (ORR 79,2 %; 95 % KI: 57,8 - 92,9). (1)Bei 19 von 24 Patienten mit messbaren ZNS-Läsionen zeigte sich ein intrakranielles Ansprechen, davon 3 Komplett- (CR) und 16 partielle Remissionen (PR). (1)BeiROS1-Fusions-positivem NSCLC träten häufig rasch progrediente, disseminierte ZNS-Metastasen auf, so Reck: „Viele Patienten haben zum Zeitpunkt der Diagnose bereits ZNS-Metastasen und bei jedem zweiten Betroffenen ist das ZNS der erste Ort des Progresses.“ Rozlytrek wurde daher dafür entwickelt, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden und verbleibt im Gehirn, um dort seine Wirksamkeit zu entfalten. Die Daten deuteten auf einen potenziell protektiven Effekt von Rozlytrek hinsichtlich der Metastasierung ins ZNS hin, so Reck. Möglicherweise kann Rozlytrek das Auftreten von ZNS-Metastasen verhindern oder erheblich verzögern – ähnlich wie Alecensa®[blacktriangle] beimALK-Fusions-positiven NSCLC.

Histologieübergreifende Wirksamkeit bei NTRK-Fusions-positiven Tumoren

„NTRK-Fusionen kommen mit wechselnder Prävalenz bei zahlreichen soliden Tumoren ganz unterschiedlicher Lokalisationen vor, zum Beispiel in der Brust, in Darm, Lunge, Pankreas, Schilddrüse oder bei Sarkomen“, erläutert Prof. Dr. Gunnar Folprecht, Dresden. Dieser molekulargenetische Befund hat für die Betroffenen größere Auswirkungen als die Tumorlokalisation: „Diese Patienten sind nicht primär Brust- oder Lungenkrebspatienten, sondern Patienten mit einemNTRK-Fusions-positiven Tumor, die sich gezielt mit einem tumoragnostischen TKI wie Rozlytrek behandeln lassen“, so Folprecht.

Die integrierte Analyse der Daten von 74 Patienten mit 14 unterschiedlichen, nicht resezierbaren oder metastasierten soliden Tumoren, die eineNTRK-Genfusion aufwiesen, hat die Wirksamkeit und Sicherheit von Rozlytrek bestätigt. (1,2)Einbezogen wurden auch Daten aus der Phase I/II STARTRK-NG-Studie bei pädiatrischen Patienten. (1,4)Die Analysen zeigen hohe Ansprechraten, ein anhaltendes ereignis- und progressionsfreies Überleben sowie ein langes medianes Gesamtüberleben unabhängig von der Tumorlokalisation. Fast zwei Drittel der Patienten zeigten ein tiefes Ansprechen auf die Behandlung mit Rozlytrek (ORR 63,5%; 95 % KI: 51,5 - 74,4 %). Das mediane Gesamtüberleben (OS) lag bei fast zwei Jahren (23,9 Monate; 95 % KI: 16,8 - n.e.); die mediane DoR bei 12,9 Monaten (95 % KI: 9,3 - n.e.). (1)Acht Betroffene wiesen messbare ZNS-Läsionen auf, 50 % von ihnen sprachen auf Rozlytrek an. (4)Unter den pädiatrischen Patienten sprachen 86 % auf Rozlytrek an, 27,7 % erreichten eine partielle, 58,3 % eine komplette Remission. Das mediane PFS lag bei 17,5 Monaten (95 %-KI: 7,4 Monate – n. e.) (5)

Tumoragnostische Therapie erfordert molekulargenetische Diagnostik

Voraussetzung für den Einsatz der hochwirksamen zielgerichteten Therapie sei eine umfassende molekulargenetische Diagnostik, betont der Pathologe Prof. Dr. Wilko Weichert, München: „Der Nachweis vonNTRK-Genfusionen über alle soliden Tumoren hinweg und vonROS1-Genfusionen bei NSCLC ist die einzige Möglichkeit, die für eine Behandlung mit Rozlytrek geeigneten Patienten zu identifizieren.“ In einem gemeinsamen Positionspapier empfehlen die Fachgesellschaften DGHO, GPOH, DGP, OeGHO und SSMO eine rechtzeitige, zielgerichtete Diagnostik zum Nachweis einerNTRK-Genfusion, wenn die Therapie mit einemNTRK-Inhibitor die bestverfügbare Therapie darstellt oder der Nachweis der Fusion in unklaren Fällen diagnostisch wegweisend sei. Die S3-Leitlinie Lungenkarzinom empfiehlt die molekularpathologische Untersuchung aller therapeutisch relevanten Marker bei allen Patienten mit nicht kurativ behandelbaren nichtplattenepithelialen NSCLC. „NTRK- undROS1-Fusions-positive Patienten haben mit einem TKI wie Rozlytrek sehr gute Aussichten, lange und stabil zu leben“, so Weichert. Voraussetzung dafür sei aber zu allererst der Test auf die Genfusion. Damit verdeutlicht die tumoragnostische Therapie beispielhaft die zunehmende Bedeutung fortgeschrittener molekulargenetischer Diagnostik als Grundlage der personalisierten Onkologie.

Sicherheitsprofil von Rozlytrek

Die Sicherheit wurde anhand einer integrierten Analyse von 504 Personen aus den vier Studien bewertet. (1)Rozlytrek erwies sich dabei als gut verträglich, die meisten unerwünschten Ereignisse (UE) waren vom Grad 1 oder 2 und reversibel. Nur 4,5 % derROS1- und 3,9 % derNTRK-Fusions-positiven Patienten brachen die Behandlung wegen behandlungsbedingter UEs ab. Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (≥20 %) waren Fatigue, Obstipation, veränderter Geschmackssinn, Ödeme, Schwindel, Diarrhöe, Übelkeit, Störungen des Nervensystems (Dysästhesie), Dyspnoe, Anämie, Gewichtszunahme, Kreatinin-Erhöhung im Blut, Schmerzen, kognitive Störungen, Erbrechen, Husten und Fieber. (1)

Zulassungsstatus

Rozlytrek ist zugelassen als Monotherapie für erwachsene Patienten mit fortgeschrittenemROS1-Fusions-positivem, metastasiertem NSCLC, die zuvor keine Behandlung mitROS1-Inhibitoren erhalten haben. Der histologieübergreifende zielgerichtete Wirkstoff kann zudem als Monotherapie für die Behandlung TRK-Inhibitor-naiver Erwachsener und pädiatrischer Patienten ab 12 Jahren mitNTRK-Fusions-positiven soliden Tumoren, deren Erkrankung lokal fortgeschritten oder metastasiert ist, bei denen eine chirurgische Resektion wahrscheinlich zu einer schweren Morbidität führen wird oder für die keine ausreichende Therapiealternative verfügbar ist, eingesetzt werden. (1)DerROS1- und TRK-Inhibitor darf nur nach vorheriger positiver molekulargenetischer Testung und Nachweis einerROS1- oderNTRK-Genfusion eingesetzt werden.

Referenzen

1. Fachinformation Rozlytrek, aktueller Stand.

2. Rolfo C et al. Updated Efficacy and Safety of Entrectinib in Patients with NTRK Fusion-Positive Tumours: Integrated Analysis of STARTRK-2, STARTRK-1 and ALKA-372-001. European Society of Medical Oncology 2019; September 28, 2019; Barcelona, Spanien. Abstract 476P.

3. Doebele R et al. Efficacy and Safety of Entrectinib in Locally Advanced or Metastatic ROS1 Fusion-Positive Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). IASLC 19th World Conference on Lung Cancer; September 23-26, 2018; Toronto, Kanada. Abstract 13903.

4. Robinson G, et al. Phase 1/1B trial to assess the activity of entrectinib in children and adolescents with recurrent or refractory solid tumors including central nervous system (CNS) tumors. American Society of Clinical Oncology 2019; 31. Mai 31-4. Juni 2019; Chicago, USA. Abstract 10009.

5. Desai AV et al. Updated entrectinib data in children and adolescents with recurrent or refractory solid tumors, including primary CNS tumors. American Society of Clinical Oncology 2020; 29. Mai – 2. Juni (virtuell). Abstract 107.

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