Am 28. Mai 2020 hat sich der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur für die Zulassung von Rozlytrek®[blacktriangle] (Entrectinib) für die Behandlung von ROS1-Fusions-positivem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) und NTRK-Fusions-positiven soliden Tumoren ausgesprochen. (1) Neue positive Daten zur Behandlung von Erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit NTRK-Fusions-positiven soliden Tumoren wurden beim diesjährigen ASCO vorgestellt und bestätigen erneut die Wirksamkeit von Entrectinib. (2,3) Der Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) ist eine vielversprechende Therapieoption, die nicht nur systemisch, sondern auch im ZNS wirksam ist. Die Zulassung durch die Europäische Kommission wird in den kommenden Wochen erwartet.

Entscheidend für das positive Votum waren die Ergebnisse zweier integrierter Analysen der Studien STARTRK-2 (Phase II), STARTRK-1 und ALKA-372-001 (jeweils Phase I) sowie Daten aus der Phase I/II-Studie STARTRK-NG.

Histologieübergreifend effektiv

Die aktuellen, beim ASCO vorgestellten Daten belegen, dass Patienten mitNTRK-Fusions-positiven, lokal fort­ge­schrit­tenen oder metastasierten soliden Tumoren gut und lange von Entrectinib profitieren können: Fast zwei Drittel der Pa­tienten sprachen über ein Jahr auf die Therapie an (ORR*: 63,5 %; 95 %-KI: 51,5 – 74,4 %; mDoR**: 12,9 Monate, 95 %-KI: 9,3 Monate – n. e.). Median überlebten die Patienten fast zwei Jahre (OS: 23,9 Monate; 95 %-KI: 16,0 Monate – n. e.). Auch Patienten mit ZNS-Metastasen bei Therapiebeginn sprachen gut auf Entrectinib an: Die ORR dieser Patienten lag bei 57,9 % (95%-KI: 33,5 – 79,8 %). Dies zeigt die integrierte Analyse zum Einsatz von Entrectinib bei 14 verschiedenenNTRK-Fusions-positiven soliden Tumorarten – darunter Brust-­, Cholangiokarzinom, kolorektale, gynäkologische, neuroendokrine Tumoren, nicht-kleinzelliger Lungen-, Speicheldrüsen-, Pankreas-, und Schilddrüsenkrebs sowie Sarkome. (2)

BeiROS1-Fusions-positivem NSCLC: Entrectinib wirkt systemisch und im ZNS

Auch ein Großteil der Patienten mitROS1-Fusions-positivem, metastasiertem fortgeschrittenem NSCLC sprach auf die Therapie langfristig an. (4)Die Studienergebnisse deuten darauf hin, dass Entrectinib einen protektiven Effekt hinsichtlich der Entstehung bzw. des Progresses von ZNS-Metastasen hat (4)– ähnlich wie Alecensa® (Alectinib) bei Patienten mit fortgeschrittenemALK-Fusions-positivem NSCLC (5). Beide Wirk­stoffe wurden entwickelt, um die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden: Entrectinib ist – anders als Larotrectinib und Crizotinib – nur ein schwaches Substrat des Efflux‐Transporters P‐Glykoprotein (P‐gp) und wird so nicht aktiv aus dem ZNS transportiert. (6)So kann es im ZNS verbleiben und dort nachhaltig wirken, wodurch es auch die Zeit bis zur ZNS-Progression über einen langen Zeitraum hinauszögern kann. (7)

Auch pädiatrische Patienten sprechen gut auf Entrectinib an

Eine aktuelle, ebenfalls auf dem ASCO vorgestellte, Auswertung von Daten der STARTRK-NG-Studie zeigte, dass pädiatrischeNTRK-Fusions-positive Patienten (median: 7 Jahre) deutlich, schnell und langanhaltend auf Entrectinib ansprechen: Insgesamt sprachen 86 % der Patienten an und das progressionsfreie Überleben hielt rund eineinhalb Jahre an (mPFS: 17,5 Monate; 95 %-KI: 7,4 Monate – n. e.). (3)

Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil war in allen Studien konsistent – sowohl bei erwachsenen als auch pädiatrischen Patienten war Entrectinib im Allgemeinen gut verträglich. Die meisten unerwünschten Ereignisse (UE) waren vom Grad 1-2, in der Regel reversibel und konnten durch Therapieunterbrechung oder Dosisreduktion adressiert werden. (2,3,4,8,9)

Entrectinib – ein TKI der nächsten Generation

Entrectinib ist ein Beispiel für die derzeitige Entwicklung in der Onkologie weg von einem entitätsabhängigen „one size fits all“-Ansatz hin zu einer zunehmend personalisierten Therapie auf Basis onkogener Alterationen. Als zielgerichteter, tumoragnostischer Wirkstoff, der bei Nachweis der jeweiligen molekulargenetischen Marker eingesetzt werden darf, wird Entrectinib nach Zulassung die Behandlungsoptionen der Patienten mitROS1-Fusions-positiven NSCLC sowie mitNTRK-Fusions-positiven Tumoren erweitern.

Gemäß der CHMP-Empfehlung soll Entrectinib als Monotherapie für erwachsene Patienten mit fortgeschrittenemROS1-Fusions-positivem, metastasiertem NSCLC, die zuvor keine Behandlung mit ROS1-Inhibitoren erhalten haben, zugelassen werden. Der histologieübergreifende zielgerichtete Wirkstoff kann dann zudem als Monotherapie für die Behandlung von TRK-Inhibitor-naiven Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren mitNTRK-Fusions-positiven soliden Tumoren, deren Erkrankung lokal fortgeschritten oder metastasiert ist, bei denen eine chirurgische Resektion wahrscheinlich zu einer schweren Morbidität führen wird oder für die keine ausreichende Therapiealternative verfügbar ist, eingesetzt werden. (1)Der ROS1- und TRK-Inhibitor darf nur nach vorheriger positiver molekulargenetischer Testung und Nachweis auf eineROS1- oderNTRK-Genfusion eingesetzt werden.

* ORR: objektive Ansprechrate

** mDoR: mediane Ansprechdauer

Referenzen

1. EMA/CHMP/279960/2020. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/summaries-opinion/rozlytrek. Aufgerufen am 29.05.2020

2. Rolfo CD et al., J Clin Oncol 2020; 38 (suppl; abstr 3605)

3. Desai AV et al., J Clin Oncol 2020; 38 (suppl; abstr 107)

4. F. Hoffmann La Roche. Data on file

5. Aktuelle Fachinformation Alecensa®

6. Fischer H et al., Neuro Oncol 2020; noaa052. doi: 10.1093/neuonc/noaa052

7. De Braud F et al., Poster 1488PD, ESMO 2019, 27.09. – 01.10.2019, Barcelona (Spanien)

8. Drilon A et al., Lancet Oncol 2020; 21(2): 261-270

9. Doebele RC et al., Lancet Oncol 2020; 21(2): 271-282

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Neue ASCO-Daten zu Entrectinib bestätigen erteilte CHMP-Empfehlung